近日，日本名古屋工业大学（Nagoya Institute of Technology）Norio Shibata课题组发展了首例硅烷基硼酸酯介导的有机氟化物与二级胺的脱氟偶联反应，在室温下就可以实现C-F键与N-H键的偶联。此反应条件温和，有很大成效避免了热力学诱导的SN2或SN1胺化。此转化的优点是在硅烷基硼酸酯介导下可以选择性的实现有机氟化物的C-F键活化，而分子内的C-O、C-Cl、杂芳基C-H、C-N以及CF3均不受影响。此转化拥有非常良好的底物适用性和官能团兼容性，一步高效实现了一系列（杂）芳基三级胺、脂肪三级胺的高效合成，该方法还可用于候选药物包括其氘标记类似物的后期合成。相关成果发表在Nat. Commun.上，文章链接DOI：10.1038/s46-0。

　　含氟有机物广泛存在于药物和农用化学品中，因为氟原子的引入能很好的调节此类化合物的化学稳定性和代谢稳定性、亲脂性以及酸/碱度。然而，实现含氟有机物的C-F键的合成转化则具有一定的挑战性。与 C-I/Br/Cl 键相比，C-F键更加惰性且具有最高的键解离能。因此实现C-F键的断裂常常要强碱来促进反应，并且需要较高的反应温度。

　　芳香叔胺广泛存在于制药、农业科学、生物活性天然产物和材料科学的相关分子中（ Fig. 1a ）。迄今为止，芳香叔胺最可靠的制备方法是过渡金属催化芳基卤化物与胺亲核试剂的C(sp 2 )-N偶联，如 Ullmann 偶联、 Buchwald–Hartwig 反应、金属光氧化还原胺化等（ Fig. 1b ）。尽管过渡金属催化的胺化反应已经取得了一定的进展，但是其通常具有区域选择性差、需要用强碱、反应温度高等不足。此外，过渡金属催化剂的使用不符合当今绿色化学的理念。 最近， 日本名古屋工业大学 Norio Shibata 课题 组 发展 了首例硅烷基硼酸酯介导的有机氟化物与二级胺的脱氟偶联反应，在室温下就可以实现C-F键与N-H键的偶联。此反应条件温和，有很大成效避免了热力学诱导的 S N 2 或 S N 1 胺化。（F ig. 1c ） 。下载化学加APP到你手机，更便利，更多收获。

　　在得到了最优条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索 （ Fig. 2 ） 。实验根据结果得出，此转化对一系列不同取代的芳基氟化物和二级胺均拥有非常良好的兼容性，以中等至良好的产率实现了产物 4 aa - 4aca , 4ab - 4ak , 4bc - 4abg , 4al - 4au 的合成。此外，此转化对一系列烷基氟化物也拥有非常良好的适用性，以2 0-87 %的产率得到产物 5aa - 5ea 。有必要注意一下的是此体系对卤素、烷基、三氟甲氧基、三氟甲基、甲氧基、氰基、杂芳基、芳基等一系列官能团均可兼容，展现了此体系的良好应用性。

　　为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（F ig. 4 ）。当使用硅基化合物 6 与 3 a 在最优条件下反应时，并没检验测试到产物 4 aa ，由此表明 6 不能够参与反应（F ig. 4a ）；当在 1 a 的反应体系中加入4 .0 equiv TEMPO时，仅以9%的产率得到产物 4 aa （F ig. 4b ）；当在 2a 的反应体系中加入 2.0 equiv TEMPO时，并未观察到产物 5aa （F ig. 4c ）；当 1 a 与新制备的 3 a 钾盐在 t BuOBpin 存在下并没反应发生，由此表明反应中并不包含苯胺钾盐的形成（F ig. 4d ）；当使用 d 3 - 3a 在最优条件下反应时，可以以8 4 %的产率分离到产物 d 3 - 4 a a ，而并未得到 d 2 - 4 a a ，由此表明反应中并不涉及底物的 N -甲基部分的转化（F ig. 4e ）；利用 1 a 与 3 w 的自由基钟实验得出 1 a 几乎完全回收，而 3 w 则转化成了复杂的混合物（F ig. 4f ）；此外，仅使用 3 w 在标准条件下反应也得到相同的混合物。而在体系中不存在 Et 3 SiBPin 时， 3 w 能回收（F ig. 4g ）；当利用 3 a 在不存在 1 a 的条件下反应时，可以以 27 %的产率观察到肼 7 的形成，可能是通过 N -甲基苯胺自由基二聚所形成的（F ig. 4h ）。上述控制实验表明此脱氟C-N偶联过程是经历自由基路径进行的。接下来，作者通过对传统的芳基卤化物 Ar-X 8a-c (X = Cl, Br, or I) 与芳基氟化物 1 的反应进行比对，得出此体系对C-F键的转化具有特定的化学选择性（F ig. 4i ）。随后，作者对不同烷基卤化物的活性进行比对，得出烷基溴化物（F ig. 4j ）和氯化物（F ig. 4k ）无论在 Et 3 SiBpin 存在与否均可以较高的产率得到胺化产物。而烷基氟化物在 Et 3 SiBpin 存在下仅以2 6 %的产率得到产物 5 ea ，并且在不存在 Et 3 SiBpin 时候反应是不发生的（F ig. 4l ）。上述控制实验表明C-F键与C- X （ Cl, Br ）键的断裂相比更具有挑战性。

　　Norio Shibata课题组在室温下通过惰性C-F键活化开发了首例硅烷基硼酸酯介导的有机氟化物与二级胺的自由基偶联。多种二级无环和环状N-烷基苯胺和二烷基胺都可与不同的有机氟化物反应，在非常温和的条件下以中等至优异的收率生成结构多样的芳香族叔胺，该方案可兼容含有OR-、Cl-、CN-或CF3官能团的反应物。此外，该方法避开使用过渡金属和专用配体。该方法还可以兼容一系列生物活性分子衍生物，拥有非常良好的应用性。